Il muscolo non serve soltanto a muoverci. È un vero e proprio organo endocrino capace di comunicare con il cervello. Nel diabete di tipo 2 questa comunicazione può alterarsi, contribuendo allo sviluppo di sarcopenia e declino cognitivo. L’attività fisica rappresenta uno degli strumenti più importanti per contrastare questo circolo vizioso.
Quando si parla di diabete mellito di tipo 2, l’attenzione è generalmente concentrata su glicemia, insulina, alimentazione, peso corporeo e rischio cardiovascolare.
Negli ultimi anni, però, è emersa una prospettiva più ampia: il diabete di tipo 2 può coinvolgere contemporaneamente metabolismo muscolare e funzione cerebrale.
Una recente review pubblicata su Ageing Research Reviews analizza proprio questo collegamento e propone il concetto di “asse muscolo-cervello”, cioè una complessa rete di comunicazione bidirezionale tra muscolo scheletrico e cervello. PubMed
Che cosa hanno in comune muscolo e cervello?
Muscolo e cervello sono tessuti metabolicamente molto attivi e rispondono in maniera importante ai segnali provenienti dall’insulina, dai nutrienti e dall’attività fisica.
Il muscolo scheletrico ha inoltre un ruolo fondamentale nella gestione del glucosio: rappresenta il principale tessuto responsabile della captazione periferica del glucosio stimolata dall’insulina, attraverso il trasportatore GLUT4. La perdita di massa e funzione muscolare può quindi avere conseguenze anche sul metabolismo glucidico. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Questo crea un possibile circolo vizioso:
insulino-resistenza → alterazione del metabolismo muscolare → perdita di massa e forza → minore capacità di utilizzare il glucosio → ulteriore peggioramento metabolico.
Ma il problema non riguarda soltanto il muscolo.
Il diabete di tipo 2 è stato associato anche a un maggiore rischio di alterazioni cognitive, con difficoltà che possono interessare attenzione, memoria di lavoro, concentrazione, funzioni esecutive e velocità di elaborazione delle informazioni. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Diabete tipo 2 e sarcopenia
La sarcopenia è caratterizzata dalla progressiva perdita di massa, forza e funzione muscolare.
L’invecchiamento rappresenta già di per sé un fattore di rischio, ma il diabete tipo 2 può accelerare questo processo.
Secondo la review, le persone anziane con diabete possono andare incontro a una perdita più rapida di massa e forza muscolare rispetto ai soggetti senza diabete. A questo contribuiscono inattività fisica, infiammazione cronica, alterazioni metaboliche e infiltrazione di grasso nel tessuto muscolare, fenomeno definito mioesteatosi. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Il muscolo diventa quindi contemporaneamente:
- meno forte;
- meno efficiente nell’utilizzare il glucosio;
- più infiltrato di grasso;
- meno efficiente dal punto di vista mitocondriale;
- più esposto ai processi infiammatori.
Il risultato può essere una progressiva riduzione della capacità funzionale e della mobilità.
L’insulino-resistenza danneggia anche il muscolo
Uno dei meccanismi più importanti è l’insulino-resistenza.
Normalmente l’insulina attiva una serie di segnali intracellulari che favoriscono l’ingresso del glucosio nella cellula muscolare e stimolano la sintesi delle proteine.
Tra le principali vie coinvolte troviamo:
Insulina → PI3K → AKT → mTOR
Nel muscolo, l’alterazione di questa via determina:
- minore traslocazione di GLUT4;
- minore captazione del glucosio;
- minore sintesi proteica;
- maggiore degradazione delle proteine muscolari.
L’attivazione di fattori come FoxO e delle vie ubiquitina-proteasoma e autofagica contribuisce ulteriormente alla perdita di tessuto muscolare. 1-s2.0-S1568163725003010-main
In altre parole, l’insulino-resistenza non riguarda soltanto la glicemia: può modificare direttamente il metabolismo del muscolo.
Iperglicemia, AGE e stress ossidativo
Un altro elemento centrale è rappresentato dagli AGE (Advanced Glycation End-products), prodotti che si formano attraverso processi di glicazione non enzimatica, particolarmente favoriti dall’iperglicemia cronica.
Gli AGE possono accumularsi nei tessuti e interagire con il loro recettore, chiamato RAGE.
Questa interazione favorisce:
AGE → RAGE → ROS → stress ossidativo → infiammazione
Nel muscolo, questo processo può compromettere la funzione mitocondriale, la contrattilità e la capacità di rigenerazione delle cellule muscolari. 1-s2.0-S1568163725003010-main
L’iperglicemia cronica favorisce inoltre la produzione di specie reattive dell’ossigeno e l’attivazione di vie infiammatorie come NF-κB.
Il risultato è un ambiente metabolico che tende a favorire:
↓ sintesi proteica + ↑ degradazione proteica = perdita muscolare. 1-s2.0-S1568163725003010-main
E il cervello?
Il cervello è particolarmente sensibile alle alterazioni del metabolismo energetico.
Nel diabete tipo 2, l’iperglicemia cronica, le alterazioni dell’insulina, lo stress ossidativo, l’infiammazione e le alterazioni vascolari possono contribuire alla compromissione della funzione cerebrale.
Un concetto particolarmente interessante discusso nella review è quello di insulino-resistenza cerebrale.
L’insulina nel cervello non ha soltanto un ruolo metabolico: partecipa anche alla regolazione della:
- plasticità sinaptica;
- memoria;
- apprendimento;
- sopravvivenza neuronale;
- funzione delle cellule nervose.
Quando la risposta all’insulina viene alterata, possono essere compromesse diverse vie intracellulari, tra cui PI3K-AKT-mTOR e GSK3β. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Insulina, beta-amiloide e proteina tau
Uno degli aspetti più interessanti riguarda il possibile collegamento tra metabolismo insulinico e meccanismi coinvolti nella malattia di Alzheimer.
L’insulin-degrading enzyme (IDE) è un enzima capace di degradare sia l’insulina sia la beta-amiloide.
In condizioni di iperinsulinemia cronica, secondo i meccanismi discussi nella review, la maggiore disponibilità di insulina può competere con la beta-amiloide per l’IDE.
Questo potrebbe favorire una riduzione della clearance della beta-amiloide.
Parallelamente, l’alterazione della segnalazione insulinica può favorire l’attivazione di GSK3β, un enzima coinvolto nella fosforilazione della proteina tau. 1-s2.0-S1568163725003010-main
È importante sottolineare che questi sono meccanismi fisiopatologici discussi dalla review e non significano che il diabete causi automaticamente la malattia di Alzheimer.
Anche l’ipoglicemia può essere importante
Un altro elemento interessante è che il problema non riguarda soltanto la glicemia elevata.
La review riporta dati che associano episodi ripetuti di ipoglicemia a un aumento del rischio di deterioramento cognitivo e demenza.
Il rapporto sembra inoltre essere bidirezionale: una persona con deterioramento cognitivo può avere maggiori difficoltà nella gestione della terapia e quindi essere più esposta a episodi di ipoglicemia. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Questo sottolinea l’importanza non soltanto del valore medio della glicemia, ma anche della stabilità del controllo glicemico.
Nasce così il concetto di asse muscolo-cervello
È proprio qui che entra in gioco il concetto più interessante della review.
Il muscolo scheletrico non è semplicemente un tessuto che produce movimento.
Quando si contrae, produce e rilascia numerose molecole segnale chiamate miochine.
Le miochine possono agire:
- sul muscolo stesso;
- su altri organi;
- sul tessuto adiposo;
- sul metabolismo;
- sul sistema nervoso centrale.
Il cervello, a sua volta, influenza il muscolo attraverso meccanismi neuroendocrini e autonomici.
Si crea quindi una comunicazione bidirezionale tra muscolo e cervello. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Possiamo rappresentarla semplicemente così:
ATTIVITÀ MUSCOLARE
↓
Miochine e altre molecole segnale
↓
Circolazione sanguigna
↓
Cervello
↓
Plasticità sinaptica – neurogenesi – metabolismo – infiammazione
Ma la comunicazione avviene anche nella direzione opposta:
Cervello → sistema neuroendocrino/autonomico → muscolo
Le miochine più interessanti
La review individua diverse molecole coinvolte in questo sistema.
IGF-1
L’IGF-1 favorisce:
- crescita e rigenerazione muscolare;
- ipertrofia;
- sopravvivenza neuronale;
- neurogenesi;
- sinaptogenesi.
L’esercizio può aumentare la disponibilità di IGF-1 e questo rappresenta uno dei possibili collegamenti tra attività muscolare e funzione cerebrale. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Irisina
L’irisina, derivata da FNDC5, è una delle miochine più studiate.
È coinvolta nella regolazione del metabolismo energetico e della sensibilità insulinica e, nei modelli sperimentali, può aumentare l’espressione di BDNF, favorendo processi legati alla neuroplasticità.
Gli autori sottolineano però che le evidenze sugli effetti cognitivi dell’irisina nell’uomo sono ancora limitate. 1-s2.0-S1568163725003010-main
BDNF
Il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è fondamentale per:
- plasticità neuronale;
- apprendimento;
- memoria;
- sopravvivenza neuronale.
Può essere prodotto anche dal muscolo in risposta all’esercizio e rappresenta quindi un importante collegamento tra attività fisica e cervello. 1-s2.0-S1568163725003010-main
FGF21
Il FGF21 partecipa alla regolazione dell’equilibrio energetico e della sensibilità insulinica.
La review descrive inoltre possibili effetti sulla funzione mitocondriale e sulla plasticità cerebrale, soprattutto sulla base di dati sperimentali. 1-s2.0-S1568163725003010-main
SPARC
La proteina SPARC è coinvolta nella rigenerazione muscolare e nella regolazione dell’infiltrazione adiposa del muscolo.
Sono stati inoltre osservati possibili effetti sulla clearance della beta-amiloide, ma il suo ruolo nel cervello umano è ancora complesso e non completamente chiarito. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Non tutte le miochine sono sempre benefiche
Uno degli aspetti più interessanti della review è che non esistono miochine semplicemente “buone” o “cattive”.
Il loro effetto può cambiare in funzione di:
- quantità prodotta;
- durata dello stimolo;
- età;
- stato metabolico;
- presenza di infiammazione;
- attività fisica;
- condizioni del tessuto.
Un esempio particolarmente importante è l’IL-6.
Durante l’esercizio viene prodotta transitoriamente dal muscolo e può favorire l’utilizzo del glucosio e degli acidi grassi attraverso AMPK e altre vie metaboliche.
Quando invece l’IL-6 rimane cronicamente elevata in un contesto di infiammazione e sedentarietà, può assumere caratteristiche pro-infiammatorie e contribuire alla disfunzione metabolica. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Lo stesso principio viene discusso per il lattato, che durante l’attività fisica può partecipare alla comunicazione muscolo-cervello e stimolare BDNF, mentre livelli persistentemente elevati in condizioni patologiche possono avere conseguenze differenti.
Anche IL-15, LIF e catepsina-B possono avere effetti differenti a seconda del contesto biologico. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Molecole associate a effetti prevalentemente negativi
La review identifica anche molecole maggiormente associate a processi catabolici e infiammatori.
Miostatina
La miostatina è un importante regolatore negativo della crescita muscolare.
Inibisce la differenziazione delle cellule muscolari, riduce i segnali anabolici e favorisce processi di degradazione proteica.
La review riporta una sua associazione con T2DM, sarcopenia e modelli di Alzheimer. 1-s2.0-S1568163725003010-main
IL-8
L’IL-8 è associata a processi infiammatori e, in alcuni studi, a fragilità e sarcopenia.
Nel cervello è stata inoltre collegata all’attivazione della microglia e ai processi neuroinfiammatori. 1-s2.0-S1568163725003010-main
GDF-15
Il GDF-15 aumenta in diverse condizioni di stress metabolico e con l’invecchiamento.
La review lo associa a fragilità, perdita muscolare e deterioramento cognitivo e lo considera un possibile biomarcatore di declino multisistemico. 1-s2.0-S1568163725003010-main
L’esercizio: un ponte tra muscolo e cervello
Uno dei messaggi più importanti dell’articolo riguarda l’attività fisica.
L’esercizio non agisce soltanto aumentando il consumo energetico.
La contrazione muscolare attiva numerose vie intracellulari, tra cui AMPK, CaMK e calcineurina, stimolando la biogenesi mitocondriale e migliorando la sensibilità insulinica attraverso GLUT4.
Contemporaneamente aumenta la produzione di diverse molecole coinvolte nella comunicazione con il cervello, tra cui irisin, BDNF, IGF-1 e altre miochine. 1-s2.0-S1568163725003010-main
La figura 2 dell’articolo riassume proprio questo processo: l’attività fisica ripetuta favorisce adattamenti muscolari e cerebrali, stimolando biogenesi mitocondriale, sensibilità insulinica, neurogenesi, plasticità sinaptica e alcuni meccanismi antinfiammatori. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Aerobico, forza e HIIT: non producono esattamente gli stessi effetti
La review sottolinea che il tipo di esercizio è importante.
Attività aerobica
L’esercizio aerobico è particolarmente associato a:
- aumento di irisin e BDNF;
- miglioramento della funzione mitocondriale;
- aumento della biogenesi mitocondriale;
- riduzione dell’infiammazione sistemica;
- supporto alla neuroplasticità. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Allenamento contro resistenza
L’allenamento di forza è particolarmente importante per:
- aumento della massa muscolare;
- stimolazione della sintesi proteica;
- aumento di IGF-1, FGF21 e SPARC;
- miglioramento della sensibilità insulinica;
- contrasto alla sarcopenia. 1-s2.0-S1568163725003010-main
HIIT
L’allenamento intervallato ad alta intensità può combinare caratteristiche dei due approcci e stimolare importanti risposte metaboliche, comprese quelle associate a IL-6, IL-15 e AMPK.
Naturalmente, la scelta dell’intensità e del tipo di allenamento deve essere adattata alla persona, soprattutto in presenza di diabete, neuropatia, malattie cardiovascolari, fragilità o altre comorbilità. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Quanto esercizio?
La review cita studi nei quali programmi strutturati di esercizio di almeno 150 minuti alla settimana hanno prodotto miglioramenti della massa muscolare e della funzione cognitiva in persone anziane con diabete tipo 2. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Il messaggio, tuttavia, non è semplicemente “fare più esercizio possibile”.
Gli effetti dipendono da:
- tipo di esercizio;
- intensità;
- frequenza;
- durata;
- età;
- gravità del diabete;
- livello di allenamento;
- presenza di comorbilità.
Per questo gli autori sottolineano l’importanza di una prescrizione dell’esercizio personalizzata. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Il ruolo dell’alimentazione
La review è principalmente focalizzata sui meccanismi molecolari e sull’esercizio e non propone uno specifico modello dietetico.
Tuttavia, il quadro descritto rafforza un concetto importante: nella gestione nutrizionale della persona con diabete tipo 2 non dovrebbe essere considerata soltanto la glicemia.
È necessario considerare anche:
- mantenimento della massa muscolare;
- adeguato apporto proteico;
- qualità complessiva della dieta;
- controllo del peso e della composizione corporea;
- adeguata attività fisica;
- prevenzione dell’inattività;
- controllo dei fattori di rischio metabolico.
L’obiettivo dovrebbe quindi essere una gestione metabolica e funzionale della persona, soprattutto con l’avanzare dell’età.
Un nuovo modo di guardare al diabete
La prospettiva proposta da Xenos e colleghi è particolarmente interessante perché mette in relazione fenomeni che spesso vengono considerati separatamente.
Non abbiamo semplicemente:
diabete → glicemia alta
ma un sistema molto più complesso:
Diabete tipo 2
↓
insulino-resistenza + iperglicemia
↓
AGE + stress ossidativo + infiammazione + disfunzione mitocondriale
↓
↙ ↘
Muscolo Cervello
↓ ↓
Sarcopenia Alterazioni cognitive
↘ ↙
Alterazione dell’asse muscolo-cervello
L’attività fisica può intervenire su diversi punti di questo circuito contemporaneamente.
Cosa possiamo imparare da questa review?
Il messaggio più importante è che il muscolo rappresenta un importante organo metabolico ed endocrino.
Mantenere una buona massa e una buona funzione muscolare significa quindi fare molto più che preservare la forza fisica.
Un muscolo metabolicamente attivo:
- utilizza glucosio;
- risponde all’insulina;
- contribuisce al metabolismo energetico;
- produce miochine;
- comunica con altri organi;
- può influenzare, attraverso l’attività fisica, processi coinvolti nella salute cerebrale.
Per questo motivo, soprattutto nell’invecchiamento e nel diabete tipo 2, preservare il muscolo dovrebbe essere considerato parte integrante della salute metabolica.
La review sottolinea comunque che molti dei meccanismi molecolari descritti derivano da una combinazione di studi umani, animali e sperimentali e che sono necessari ulteriori studi clinici per stabilire quanto questi meccanismi possano essere tradotti direttamente nella pratica clinica. 1-s2.0-S1568163725003010-main
Conclusione
Il diabete tipo 2, la sarcopenia e il declino cognitivo non sono necessariamente fenomeni indipendenti.
Insulino-resistenza, iperglicemia, infiammazione cronica, stress ossidativo e disfunzione mitocondriale possono creare un ambiente metabolico che interessa contemporaneamente muscolo e cervello.
L’asse muscolo-cervello offre una nuova chiave di lettura di questo rapporto: il muscolo comunica con il cervello attraverso miochine e altre molecole prodotte soprattutto durante la contrazione muscolare.
Tra queste, IGF-1, irisin, BDNF, FGF21 e SPARC sono associate a effetti prevalentemente favorevoli, mentre miostatina, IL-8 e GDF-15 sono maggiormente associate a processi catabolici o infiammatori. Molecole come IL-6, IL-15, lattato e catepsina-B, invece, possono avere effetti differenti in funzione del contesto biologico. PubMed
Questo rende l’attività fisica particolarmente interessante: allenare il muscolo significa intervenire contemporaneamente sul metabolismo, sulla massa muscolare e sui segnali che collegano muscolo e cervello.
La prospettiva futura è quindi quella di una medicina sempre più personalizzata, nella quale nutrizione, controllo metabolico ed esercizio fisico vengano considerati insieme per preservare non soltanto il peso corporeo, ma anche massa muscolare, funzione fisica e salute cerebrale.
📚 Riferimento scientifico
Xenos D, Mancinetti F, Mecocci P, Boccardi V.
The muscle-brain axis in type 2 diabetes: Molecular pathways linking sarcopenia and cognitive decline.
Ageing Research Reviews. 2026;113:102955.
DOI: 10.1016/j.arr.2025.102955. PubMed
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Questo articolo divulgativo riassume i contenuti della review scientifica originale e non sostituisce la valutazione e le indicazioni personalizzate del medico o del professionista sanitario.