Il nostro intestino non è soltanto l’organo deputato alla digestione e all’assorbimento dei nutrienti. È anche uno dei principali luoghi di interazione tra microbiota intestinale e sistema immunitario.
La comunità di microrganismi che vive nell’intestino comunica continuamente con le cellule dell’organismo e contribuisce al mantenimento dell’equilibrio immunitario. Quando questo rapporto si altera, può instaurarsi una condizione definita disbiosi, associata a numerosi processi patologici, tra cui infiammazione cronica, malattie metaboliche e alcune patologie intestinali. Gli autori sottolineano però che non è sempre possibile stabilire se la disbiosi sia la causa o la conseguenza della malattia. MDPI
Una recente review di Thoda e Touraki ha analizzato proprio questo complesso rapporto, concentrandosi in particolare sui probiotici e su alcune delle sostanze bioattive da essi prodotte, soprattutto batteriocine e acidi grassi a corta catena (SCFA). MDPI
Il microbiota intestinale e il sistema immunitario
Il microbiota intestinale è costituito da un’enorme varietà di microrganismi che vivono prevalentemente nel lume intestinale.
In condizioni di equilibrio, questi microrganismi svolgono diverse funzioni:
- competono con i microrganismi potenzialmente patogeni;
- contribuiscono alla digestione di componenti alimentari non digeribili;
- producono metaboliti biologicamente attivi;
- contribuiscono all’integrità della barriera intestinale;
- interagiscono con le cellule del sistema immunitario.
L’intestino rappresenta quindi una sorta di interfaccia tra ambiente esterno e organismo.
Una parte molto importante della risposta immunitaria si trova proprio a livello intestinale. Per questo motivo, la comunicazione tra microbiota, cellule epiteliali e sistema immunitario è fondamentale per mantenere un equilibrio tra difesa dagli agenti patogeni e tolleranza verso i microrganismi benefici. MDPI
Quando questo equilibrio viene alterato, possono modificarsi anche le risposte immunitarie.
Che cosa sono i probiotici?
Secondo la definizione utilizzata nella review, i probiotici sono microrganismi vivi che, quando somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio alla salute dell’ospite. MDPI
È importante sottolineare che non tutti i probiotici sono uguali.
Gli effetti dipendono infatti dal microrganismo e, soprattutto, dal ceppo specifico. Anche due ceppi appartenenti alla stessa specie possono avere caratteristiche biologiche differenti.
I probiotici possono interagire con l’organismo attraverso diversi meccanismi.
Competizione con i patogeni
Possono competere con i microrganismi indesiderati per:
- nutrienti;
- spazio;
- siti di adesione sulla mucosa intestinale.
Questo può rendere più difficile la colonizzazione da parte di alcuni patogeni.
Produzione di sostanze bioattive
I batteri possono produrre numerose molecole, tra cui:
- acidi organici;
- acidi grassi a corta catena;
- batteriocine;
- enzimi;
- vitamine;
- esopolisaccaridi;
- aminoacidi;
- componenti della parete cellulare.
Alcune di queste sostanze possono influenzare direttamente o indirettamente il sistema immunitario. MDPI
Interazione con le cellule immunitarie
I probiotici possono inoltre interagire con le cellule epiteliali intestinali e con cellule immunitarie come:
- macrofagi;
- cellule dendritiche;
- linfociti T;
- linfociti B;
- cellule NK.
Sono stati descritti effetti sulle vie di segnalazione TLR, NF-κB, JAK/STAT e MAPK, coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria e infiammatoria. MDPI
Probiotici e linfociti T regolatori
Uno degli aspetti più interessanti riguarda i linfociti T regolatori (Treg).
I Treg contribuiscono a mantenere sotto controllo le risposte immunitarie eccessive e favoriscono la tolleranza immunologica.
Secondo la review, l’interazione tra probiotici ed epitelio intestinale può favorire segnali che portano all’attivazione dei Treg e alla produzione di interleuchina-10 (IL-10), una citochina con importanti proprietà regolatorie. MDPI
Questo rappresenta uno dei possibili collegamenti biologici tra microbiota intestinale e controllo dell’infiammazione.
Anche le IgA sono importanti
Un altro meccanismo riguarda le immunoglobuline A secretorie (IgA).
Le IgA sono particolarmente importanti a livello delle mucose perché contribuiscono a impedire l’interazione dei patogeni con le cellule epiteliali e aiutano a neutralizzare alcune sostanze prodotte dai microrganismi.
L’interazione tra microbiota, cellule dendritiche e linfociti B può favorire la produzione di IgA secretorie, contribuendo alla protezione della barriera intestinale. MDPI
Che cosa sono le batteriocine?
Tra le sostanze prodotte dai batteri meritano particolare attenzione le batteriocine.
Sono peptidi o proteine prodotti da alcuni batteri e dotati di attività antimicrobica nei confronti di altri microrganismi.
La loro attività può essere relativamente selettiva oppure interessare un numero più ampio di specie batteriche.
Un meccanismo importante consiste nell’interazione con la membrana del batterio bersaglio, con conseguente formazione di pori e alterazione dell’integrità della membrana.
Le batteriocine sono particolarmente interessanti anche per la crescente necessità di individuare strategie contro microrganismi resistenti agli antibiotici. MDPI
Le batteriocine possono influenzare il sistema immunitario?
La risposta sembra essere sì, almeno sulla base delle evidenze sperimentali disponibili.
La review evidenzia infatti che alcune batteriocine possono comportarsi anche come molecole di segnalazione, influenzando le cellule immunitarie.
Una delle molecole maggiormente studiate è la nisina, una batteriocina prodotta da alcuni batteri lattici.
Sono stati osservati effetti su:
- linfociti T;
- macrofagi;
- monociti;
- neutrofili;
- produzione di citochine;
- vie di segnalazione immunitaria come TLR, NF-κB e MAPK.
Tuttavia, gli autori sottolineano che i meccanismi immunomodulatori delle batteriocine non sono ancora completamente chiariti. MDPI
Gli acidi grassi a corta catena: SCFA
Tra i prodotti più importanti del metabolismo batterico troviamo gli short-chain fatty acids, o SCFA.
I principali sono:
- acetato
- propionato
- butirrato
Queste molecole vengono prodotte principalmente dalla fermentazione microbica dei carboidrati non digeribili, compresa una parte delle fibre alimentari.
Questo significa che l’alimentazione può influenzare indirettamente il sistema immunitario attraverso una sequenza:
alimentazione → substrati disponibili per il microbiota → metabolismo batterico → produzione di SCFA → effetti sull’intestino e sul sistema immunitario. MDPI
Il butirrato: un metabolita particolarmente importante
Il butirrato ha un ruolo particolarmente rilevante nell’intestino.
Viene utilizzato dalle cellule dell’epitelio intestinale come fonte energetica e contribuisce al mantenimento della funzione della barriera intestinale.
Gli SCFA, nel loro complesso, possono inoltre contribuire a:
- mantenere l’integrità dell’epitelio;
- favorire la produzione di muco;
- modulare l’infiammazione;
- influenzare la risposta delle cellule immunitarie;
- favorire condizioni che sostengono i batteri intestinali benefici. MDPI
Come funzionano gli SCFA?
Gli SCFA non sono semplicemente una fonte energetica.
Possono agire come molecole di segnalazione.
Interagiscono infatti con specifici recettori presenti sulle cellule dell’organismo, tra cui:
- GPR41
- GPR43
- GPR109A
L’attivazione di questi recettori può modificare diverse vie intracellulari, tra cui MAPK, STAT3 e mTOR. MDPI
In questo modo gli SCFA possono influenzare diverse popolazioni cellulari del sistema immunitario.
SCFA e linfociti T
Uno degli effetti più interessanti riguarda i linfociti T CD4+.
Butirrato e propionato possono favorire, in determinati contesti sperimentali, la differenziazione di cellule T naive verso i Treg, associati all’espressione di Foxp3 e alla produzione di IL-10.
Gli SCFA possono inoltre modulare l’equilibrio tra differenti sottopopolazioni di linfociti T, tra cui Th1, Th17 e Treg. MDPI
Questo equilibrio è particolarmente importante perché una risposta immunitaria eccessiva o non adeguatamente regolata può contribuire ai processi infiammatori.
SCFA e macrofagi
Gli SCFA possono influenzare anche i macrofagi.
In particolare, il butirrato è stato associato alla polarizzazione verso un fenotipo M2, caratterizzato da una maggiore produzione di IL-10 e da caratteristiche più orientate alla regolazione della risposta infiammatoria.
Gli studi citati nella review hanno inoltre evidenziato una riduzione dell’espressione di alcuni geni pro-infiammatori. MDPI
SCFA e cellule dendritiche
Le cellule dendritiche rappresentano un collegamento fondamentale tra immunità innata e adattativa.
Il butirrato può agire attraverso GPR109A sulle cellule dendritiche intestinali e favorire meccanismi associati alla produzione di IL-10 e alla differenziazione dei Treg.
In questo modo gli SCFA possono contribuire alla regolazione della risposta immunitaria intestinale. MDPI
SCFA e cellule NK
Anche le cellule Natural Killer (NK) possono essere influenzate dagli SCFA.
Alcuni studi sperimentali hanno osservato modificazioni della loro attività e della produzione di interferone-γ (IFN-γ).
Si tratta di un altro esempio di come i metaboliti prodotti dal microbiota possano influenzare non soltanto le cellule dell’intestino, ma anche componenti dell’immunità innata. MDPI
SCFA e linfociti B: il ruolo delle IgA
Gli SCFA possono inoltre influenzare i linfociti B.
Un meccanismo descritto nella review riguarda la produzione di IgA.
L’acetato, per esempio, può interagire con GPR43 sulle cellule dendritiche e contribuire a segnali che favoriscono la produzione di IgA da parte delle cellule B.
Gli SCFA possono inoltre favorire la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule attraverso modificazioni metaboliche e della regolazione genica. MDPI
Il ruolo della barriera intestinale
Un intestino sano non dipende soltanto dalla composizione del microbiota.
È fondamentale anche l’integrità della barriera intestinale.
L’epitelio intestinale deve consentire l’assorbimento delle sostanze utili limitando contemporaneamente il passaggio di microrganismi e molecole potenzialmente dannose.
Gli SCFA possono contribuire al mantenimento di questa barriera attraverso diversi meccanismi, tra cui la modulazione delle cellule epiteliali, della produzione di muco e di specifiche vie infiammatorie. MDPI
SCFA e infiammazione
Nel complesso, gli studi descritti nella review indicano che gli SCFA possono contribuire alla regolazione dell’infiammazione attraverso diversi meccanismi contemporaneamente.
Tra questi troviamo:
SCFA → recettori GPR → modulazione delle vie intracellulari → modificazione dell’attività delle cellule immunitarie → regolazione delle citochine → mantenimento dell’omeostasi intestinale.
Gli effetti comprendono anche la modulazione di NF-κB, una delle principali vie coinvolte nella risposta infiammatoria. MDPI
E il lattato?
La review prende in considerazione anche il lattato, distinguendolo dagli SCFA.
Il lattato può essere prodotto nel lume intestinale e successivamente utilizzato da altri microrganismi, che possono convertirlo in acetato, propionato e butirrato.
Il metabolismo del lattato contribuisce quindi alle complesse interazioni metaboliche tra differenti specie batteriche.
Il lattato è inoltre una molecola di segnalazione e può avere effetti immunomodulatori attraverso meccanismi che coinvolgono, tra gli altri, il recettore GPR81. MDPI
Probiotici e malattie infiammatorie: cosa possiamo realmente dire?
Il quadro che emerge dalla review è interessante, ma deve essere interpretato correttamente.
Le evidenze sperimentali mostrano che probiotici, batteriocine e SCFA possono influenzare numerosi meccanismi coinvolti nella risposta immunitaria.
Questo rende queste sostanze interessanti nell’ambito della ricerca sulle malattie infiammatorie e autoimmuni.
Tuttavia, un meccanismo biologicamente plausibile non equivale automaticamente a un trattamento clinicamente efficace.
Questa distinzione è fondamentale.
La review evidenzia infatti che molti dati sugli SCFA e sulle batteriocine derivano ancora da studi in vitro o da modelli animali, mentre sono necessari ulteriori studi clinici per stabilire efficacia, sicurezza, dosaggio e modalità di somministrazione nell’uomo. MDPI
Perché non basta dire “più probiotici = più salute”?
Uno dei messaggi più importanti dell’articolo è proprio questo.
L’effetto di un probiotico può dipendere da:
- specie batterica;
- ceppo;
- dose;
- durata della somministrazione;
- caratteristiche del microbiota della persona;
- alimentazione;
- condizioni intestinali;
- interazioni con altri microrganismi e metaboliti.
Il microbiota, inoltre, è estremamente variabile tra individui. Non esiste ancora una definizione universalmente valida di “microbiota perfetto” che possa essere applicata indistintamente a tutti. MDPI
Esistono anche possibili rischi
La review non presenta i probiotici come sostanze prive di rischi in qualsiasi situazione.
Sono stati descritti, soprattutto in soggetti particolarmente vulnerabili, eventi avversi associati alla somministrazione di microrganismi probiotici, tra cui casi di batteriemia, endocardite, sepsi e polmonite.
Per questo motivo, gli autori sottolineano l’importanza di valutare il rapporto rischio-beneficio, soprattutto nei soggetti immunocompromessi o con alterazioni importanti della permeabilità intestinale. MDPI
Questo non significa che i probiotici siano generalmente pericolosi, ma che la loro sicurezza non può essere considerata indipendentemente dal ceppo, dalla persona e dal contesto clinico.
Il futuro: dai probiotici ai postbiotici
Un campo particolarmente interessante è quello delle sostanze prodotte dai microrganismi, spesso indicate nel lavoro come postbiotici.
L’idea è che alcuni effetti benefici attribuiti ai microrganismi possano essere ottenuti anche attraverso specifiche molecole prodotte dai batteri, senza necessariamente utilizzare il microrganismo vivo.
Tra queste, la review considera particolarmente interessanti:
- batteriocine;
- SCFA;
- altri metaboliti microbici;
- componenti della parete batterica;
- esopolisaccaridi.
Questo approccio potrebbe essere particolarmente interessante quando l’impiego di microrganismi vivi presenta delle limitazioni. MDPI
Le principali sfide della ricerca
Gli autori individuano diverse questioni ancora da chiarire.
Per le batteriocine occorre comprendere meglio:
- biodisponibilità;
- stabilità nel tratto gastrointestinale;
- metabolismo;
- dose efficace;
- sicurezza;
- modalità di somministrazione.
Alcune batteriocine possono infatti perdere attività durante il passaggio nel tratto gastrointestinale. Sono allo studio strategie come l’incapsulamento e sistemi di somministrazione capaci di proteggerle. MDPI
Per gli SCFA, invece, rimangono da definire:
- dose ottimale;
- composizione ottimale;
- modalità di somministrazione;
- differenze individuali nella produzione;
- interazioni con il microbiota;
- effetti sistemici;
- efficacia clinica nell’uomo.
Gli autori sottolineano inoltre che mancano ancora sufficienti studi clinici randomizzati per stabilire pienamente il loro impatto sulla salute umana. MDPI
Una nuova prospettiva: non solo batteri, ma anche ciò che producono
La ricerca sul microbiota sta quindi progressivamente passando da una visione basata esclusivamente sulla presenza o assenza di determinate specie batteriche a una visione più complessa.
Non è importante soltanto quali batteri abbiamo nell’intestino, ma anche:
che cosa fanno questi batteri e quali molecole producono.
Un microbiota metabolicamente attivo può produrre SCFA, batteriocine e numerosi altri metaboliti capaci di interagire con l’epitelio intestinale e con il sistema immunitario.
Questo contribuisce a spiegare perché alimentazione, microbiota, metabolismo e immunità siano strettamente collegati.
Conclusioni
La review di Thoda e Touraki mostra come il microbiota intestinale possa essere considerato un vero e proprio interlocutore del sistema immunitario.
I probiotici possono interagire con l’epitelio e con le cellule immunitarie, mentre alcune delle loro molecole bioattive possono esercitare effetti anche indipendentemente dalla presenza del batterio vivo.
Tra queste, batteriocine e SCFA rappresentano due gruppi particolarmente interessanti.
Gli SCFA, soprattutto acetato, propionato e butirrato, possono influenzare:
- barriera intestinale;
- cellule dendritiche;
- macrofagi;
- linfociti T;
- linfociti B;
- cellule NK;
- produzione di IgA;
- produzione di citochine;
- vie intracellulari coinvolte nell’infiammazione.
Le batteriocine, oltre all’attività antimicrobica, mostrano potenziali proprietà immunomodulanti.
Tutto questo rende il rapporto microbiota–metaboliti–sistema immunitario un settore di grande interesse scientifico.
È però importante non trasformare questi risultati sperimentali in promesse terapeutiche: sono necessari ulteriori studi clinici per stabilire quali ceppi, quali molecole, quali dosaggi e quali strategie siano realmente efficaci e sicure nell’uomo. MDPI
Riferimento scientifico originale
Thoda C., Touraki M.
Immunomodulatory Properties of Probiotics and Their Derived Bioactive Compounds.
Applied Sciences. 2023;13(8):4726.
DOI: 10.3390/app13084726. MDPI
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Articolo divulgativo a carattere scientifico basato sulla review sopra citata. Le informazioni riportate descrivono i meccanismi e le evidenze discusse dagli autori e non devono essere interpretate come indicazione terapeutica individuale.